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【技术文献】多廿烷醇——除了他汀,还有选择

发布日期:2015-04-25

赵水平教授
中南大学湘雅二医院心血管内科主任;亚太地区动脉粥样硬化学会委员;中国医师协会循证医学专业委员会常务委员;中华医学会心血管病分会委员;中国医师协会心血管病专业委员会常务委员
欧洲心脏病学会(ESC)2010年学术会上报告,欧洲多数国家的冠心病死亡率明显下降,其主要功劳来自于胆固醇的有效管理。
他汀作为调节胆固醇代谢的经典药物,可显著降低低密度脂蛋白胆固(LDL-C),减少心血管事件发生。
长期、大剂量服用他汀的安全性顾虑
2005年完成的TNT和IDEAL研究在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者中,证实更积极的他汀治疗可以进一步获益,支持了强化降脂治疗的概念。自此,大剂量他汀开始用于动脉粥样硬化性疾病患者。              然而大量流行病学和临床终点研究也显示:他汀治疗时间越长,临床获益越大。因此,多项指南建议,他汀治疗要长期坚持,甚至终生服用。
然而,自他汀广泛应用于临床以来,关于其安全性的争论不断。尤其是他汀长期、大剂量服用,其安全性引人关注。
药物相互作用
中国血脂指南指出,他汀与CYP药物代谢系统有关的药物同用时会发生不利的药物相互作用。由于应用他汀类药物的患者常同时合并有高血压、心衰等心血管疾病,需同时服用多种药物。这些药物中,很多经CYP450 3A4代谢,药物间相互作用很难避免。
肝脏安全性
肝脏是他汀类药物发挥药理作用以及代谢和排泄的主要器官。而他汀类药物对肝脏的影响一直是临床医生和患者所关注的问题。对于我国这样一个乙肝大国,临床医生在选择他汀药物时更需关注肝脏安全性。
肾脏安全性
心血管疾病患者常合并肾功能损伤,而他汀对于肾脏功能的影响有所不同。某些他汀可能还会导致患者出现蛋白尿等肾功能损伤,因此,部分他汀用于肾功能不全患者时需要调整剂量。
肌肉安全性
肌病是他汀类药物应用过程中最严重的不良反应,且多与剂量有关。若肌病未及时发现,仍继续用药,则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭。
其他
国家食品药品监督管理局(SFDA)2012 年11 月20日发布药品不良反应信息通报指出,研究发现他汀类药品可引起患者血糖异常。此外,他汀类药品与人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂同时服用,可能会使他汀类药物的血药浓度增高,增加包括横纹肌溶解在内的严重不良反应风险。因此,提醒医务人员和患者警惕他汀类药品血糖异常不良反应及与HIV蛋白酶抑制剂的相互作用。《中国药物不良反应杂志》也多次报道过临床常用他汀致横纹肌溶解症。
他汀与多廿烷醇联用
鉴于他汀类药物长期、大剂量服用的不良反应,建议可将他汀与不同作用机制的降脂药物联合应用,在维持血脂达标水平的情况下,降低不良反应发生率。可选择联合应用的药物包括依折麦布、贝特类、
多廿烷醇、烟酸等。其中,多廿烷醇作为安全性获得多项临床研究证实的多效生物调脂药物,成为与他汀类药物联合应用的选择之一。  1937年,美国学者发现二十八烷醇,随后,库顿博士进行测试研究。1970 年,古巴人开始研究多廿烷醇,发明了特殊的提纯工艺之后,这一从甘蔗蜡中提取的调脂药物进入人们的视线。1991 年,多廿烷醇在古巴上市。2001年,这一药物获得美国食品与药物管理局(FDA)认证,应用于临床。2002年,多廿烷醇作为国礼进入中国。然而,我国临床医生对其了解甚少,鉴于此,中国医师协会心血管内科医师分会组织相关专家进行讨论,最终在2008年达成多廿烷醇应用的中国专家共识(图)。
该共识指出:①多廿烷醇具有良好的安全性和耐受性,有明确的调脂疗效,可用于高胆固醇血症、高LDL-C血症或低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)血症患者心血管病的预防,尤其适用于老年人,肝功能异常和不能耐受他汀类药物的高胆固醇血症患者;②多廿烷醇与贝特类药物合用时安全性良好,可与贝特类药物联合用于混合型高脂血症的治疗。
独特作用机制
多廿烷醇是从甘蔗蜡里提取的一种含有8种长链脂肪伯醇的混合物。其作用机制与他汀类药物不同,是通过激活磷酸腺苷激酶使羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶磷酸化失活,抑制胆固醇合成过程中由乙酸生成甲羟戊酸的步骤,从而抑制胆固醇合成。另一方面,多廿烷醇还可增加LDL受体数量,提高LDL血液清除率,促使血清中LDL-C水平降低。
另外,多廿烷醇还具备独有的减少肝脏中极低密度脂蛋白(VLDL)合成的机制,进而双通道降低血浆中甘油三酯(TG)水平。
可安全用于肝功能受损患者
萨多亚(Zardoya)等探讨了多廿烷醇对肝功能受损患者的降脂疗效,结果显示,与安慰剂组相比,多廿烷醇(10 mg/d)组治疗24周后,可使LDL-C、总胆固醇(TC)水平分别降低22.3%、
15.4%,HDL-C 水平升高17.9%。研究同时显示,在多廿烷醇治疗这些患者的过程中,肝功能指标没有变化,甚至与安慰剂组相比,有改善肝功能的疗效。可见,对于伴有肝酶异常的高胆固醇患者来说,多廿烷醇是一个良好的选择。
更高安全性
实验动物应用相当于人体用药剂量(20 mg/d)17240 倍的高剂量,未发现胎儿畸形和生理毒性以及长期口服的致癌性;健康受试者单次口服多廿烷醇50倍常规量,耐受性良好。
用于中国患者
笔者进行的“多廿烷醇对高脂血症患者血脂谱和血红素氧和酶-1(HO-1)的作用”相关研究中,将72例高脂血症患者随机分为多廿烷醇治疗组和安慰剂组,随访16周结果显示,与治疗前相比,多廿烷醇组TC、LDL-C、HO-1水平分别显著降低19.4%、22.5%、20.3%(P值均<0.01),TG 与HDL-C未见明显变化(P>0.05)。两组在治疗前后肝肾功能、空腹血糖、肌酸激酶均无显著变化(P>0.05),治疗前后心电图未见明显异常。
这一结果提示,对于中国高胆固醇血症患者来说,多廿烷醇在改善胆固醇水平的同时,具有抗氧化应激作用,且安全性良好。
调血脂的多效性
除安全调脂之外,美国学者在长达20多年的多项抗疲劳等研究显示,由于多廿烷醇内含有高达60%的二十八烷醇,故具有抗疲劳作用。二十八烷醇广泛存在于自然界,主要在甘蔗腊、蜂蜡和虫腊中。所以多廿烷醇可抑制应激状态下肾上腺功能的过度活跃,从而具有在降脂作用之外的抗疲劳、增强体力和耐力的作用。
另外多项研究显示,多廿烷醇还具有抗氧化、血管内皮保护、治疗骨质疏松症等多种疗效,并有明确的抗血小板、抗血栓、抗局部缺血作用。
血脂达标是抗动脉粥样硬化的重要手段,而他汀类药物长期、大剂量应用,医生和患者都有对其安全性的顾虑。因此,他汀类药物与不同作用机制的其他调脂药物联用可以作为另一种不错的选择。其中,多廿烷醇由于独特的作用机制,其对于中国患者的有效性和安全性也已得到证实。另外,其调脂外的其他多效性也成为其与他汀类药物联用的优势之一。可见,从理论上来说,他汀类药物与多廿烷醇的联用合理。当然,其可行性及优效性还有待于大规模临床研究来证实。
 

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