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【学术资讯】李建军:胆固醇学说与ASCVD最新挑战

发布日期:2015-05-21

胆固醇学说与ASCVD最新挑战
中国医学科学院阜外心血管病医院
李建军
      动脉粥样硬化(AS)是一种最重要的常见动脉硬化血管病,动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)可以说是人类健康的“第一杀手”。经过人类几百年的抗争,ASCVD的研究进展相对缓慢,临床上对其的防治结果不尽如人意,这主要是因为其病因非常复杂。其中胆固醇可谓是ASCVD最为关键的具有病因效应的危险因素。众所周知,动脉粥样硬化是人类生存和健康的长期挑战,其本质是血管壁的病变。目前临床上的干预多是对血管腔的干预,而对血管壁的干预相对缺乏。
      动脉粥样硬化(AS)是一种最重要的常见动脉硬化血管病,动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)可以说是人类健康的“第一杀手”。经过人类几百年的抗争,ASCVD的研究进展相对缓慢,临床上对其的防治结果不尽如人意,这主要是因为其病因非常复杂。其中胆固醇可谓是ASCVD最为关键的具有病因效应的危险因素。
众所周知,动脉粥样硬化是人类生存和健康的长期挑战,其本质是血管壁的病变。目前临床上的干预多是对血管腔的干预,而对血管壁的干预相对缺乏。尽管目前ASCVD的防治取得了较大进步,但我国ASCVD所致的死亡发生率依然很高,预计至2030年,每年ASCVD死亡人数将达到100万。

一、胆固醇学说
      关于动脉粥样硬化的形成有很多学说,这也从侧面反映了其病因的复杂性。比较广为接受的有,1841年提出的血栓形成学说、1856年提出的炎症学说、1863年提出的脂质浸润学说及2004年最新提出的内皮祖母细胞学说。这些学说中有一些支持他汀与动脉粥样硬化内皮相互作用关系理论,比如内皮祖母细胞学说。若血管内皮功能较为完整,当其遇到各种危险损伤因素时,内皮具有较强的防御功能,以此减少动脉粥样硬化的发生。最具说服力的是脂质浸润学说,其核心内容为:低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)致动脉粥样硬化形成,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)抗动脉粥样硬化形成。HDL-C通常被称为“好胆固醇”,LDL-C被称为“坏胆固醇”,然而截至目前LDL-C致动脉粥样硬化的机理仍不清楚。血液中LDL-C浓度和动脉粥样硬化确实相关,但其相互关系及因果关系如何并不清楚。关于LDL-C致动脉粥样硬化的动物模型与实验研究证据非常多,这些证据均支持脂质是动脉粥样硬化“主要祸手”的观点。从人体AS斑块组织病理学研究、冠心病及其他AS性疾病患者脂质谱特点、遗传性高脂血症易早发冠心病的事实、人群流行病学研究资料、大规模降胆固醇干预研究的结果、LDL-C基因相关的孟德尔研究及最新AHA会议公布的IMPROVE-IT等研究发现,将LDL-C目标值降至70 mg/dl以下、达50 mg/dl左右,可减少心血管事件发生。由此判断,胆固醇确实是AS的一个危险因素。
      我和我的团队做过一项动物研究,结果如图所示(图1)。最下面的图形是对照组食草动物兔子的血管腔,中间图形是高胆固醇食物喂食12周的实验动物兔子的血管内AS,最上面的图形是高胆固醇食物喂食16周的实验动物兔子的血管内AS。这项实验是高胆固醇诱发AS斑块形成的有力证明,显示胆固醇和AS之间唯一关系的模型。
相关病理研究证实,AS斑块中最核心的部分是胆固醇。著名的Framingham研究和多重危险因素干预试验研究均证实,胆固醇水平和动脉粥样硬化性心血管疾病发生风险呈正相关。Framingham研究显示,随胆固醇水平升高,冠心病危险性增加;多重危险因素干预试验结果显示,随胆固醇水平降低,冠心病危险性随之减少。
从1994年开展的4S试验、1995年开始的WOSCOPS试验直至2009年开展的NAPLESⅡ试验等不同时期的大批量大样本他汀循证试验研究再次肯定:LDL-C是“坏胆固醇”。他汀类药物问世以后,我们应用他汀强化治疗,如80 mg阿托伐他汀或40 mg瑞舒伐他汀治疗后,仍有60%~70%的患者发生心血管事件。这种发生心血管残余风险的现象,现有的胆固醇学说不能解释。这对胆固醇学说是一个重要、有力的冲击。他汀的应用带来了安全性和更深层次的挑战。其安全性方面的挑战包括肝脏与肌肉功能损伤、出血性卒中增加、记忆力减退等精神异常及新发糖尿病等,更深层次的挑战包含LDL-C如何导致AS、“降低LDL-C 6%的原则”、他汀类药物的逃逸现象及对血PCSK9水平的影响。
二、ASCVD最新挑战
虽然胆固醇是致AS的主要危险因素,但胆固醇致AS理论体系面临许多挑战,即所谓的“不清楚”机制,这需要我们进行进一步的研究。
(一)挑战一:胆固醇学说不能解释所有AS发生
以往临床研究发现,50%的冠心病(CHD)患者没有明显的危险因素。临床实践中医师发现,有些冠心病患者没有任何明显的危险因素却发生了AS,而有些患者有一个甚至多个危险因素存在却没有发生AS。这是一个用“胆固醇和AS相关”不能解释的问题,也是胆固醇理论面临的巨大挑战。其主要原因我个人认为是,胆固醇致AS的机制尚未清楚。
(二)挑战二:LDL-C致AS机制未必清楚
目前,从各医院的监测科报告数据归纳显示,LDL-C水平高则AS风险就大。但这个简单的线性关系不能解释所有AS的发生。
要弄清楚胆固醇水平升高的原因,首先需要了解LDL-P、ApoB和LDL-R之间的关系。若LDL-P中胆固醇含量越高,则临床检测到的LDL-C水平越高;若ApoB基因发生异常不能与LDL-R结合,LDL-R功能和数量异常使LDL-C无法代谢,则LDL-C水平升高。上述是解释胆固醇水平升高的经典思维,但是这个思维不能解释AS。其次是内皮功能异常,若血管内皮功能非常完善,血液中LDL-C水平很高,可能不发生AS,这个可以解释高胆固醇水平但没有AS发生的病例。即若血管内皮功能很强大,面对强大的危险因子时,胆固醇可以堆积但不沉淀下来,这样可以解释有些患者血脂高但不患CHD。此外,这和LDL-C数量有关,即LDL-C水平或浓度是AS发生的基础。以前我们认为血液中LDL-C的数量是决定AS是否发生的关键。现在我们认为,能够沉淀到血管内膜下的LDL-C数量可能是引起其脂质氧化的重要因素。尽管血液中LDL-C数量很多,若其不沉淀到血管内膜下也很难发生脂质氧化,氧化应激很重要。Daniel S等在Nature Medicine上提出,LDL-C的氧化修饰是AS形成的关键启动因素。
(三)挑战三:LDL-C是反应胆固醇学说与AS关系的最好指标吗?
临床上常用LDL-C作为反映胆固醇学说与AS关系的指标。虽然不知道未来是否有新的指标来代替它,但LDL-C不是一个完美的指标,人们一直在不断寻求这样一个指标来代替LDL-C。众所周知,LDL-C是沿用了很多年的指标。致AS的主体是LDL-P,LDL-P中含有的胆固醇浓度才是血液中检测到的胆固醇含量。这个胆固醇是LDL-P中的胆固醇,LDL-P把LDL-C带至血管内膜下才能致AS发生。若LDL-P在血液中漂着,即使有很高浓度的胆固醇也不会致AS发生。所以,近来有研究者提出,用LDL-P来代替LDL-C。一项荟萃分析显示,HDL-P预测心血管事件(CVE)比HDL-C更有效,其他研究也显示,使用胆固醇颗粒预测心血管事件比使用胆固醇浓度具有明显优越性。
LDL-C水平检测因受很多因素的影响有其有效性和局限性:1. LDL-C值由Friede walde公式或直接测定产生,只能反映一个基本的致AS的幅度,研究发现,AS发生的关键是LDL-P颗粒在血管内皮沉积。2. LDL-C水平能够基本反映致AS发生的胆固醇浓度。3. 当血糖明显增高或LDL-C水平明显下降时,LDL-C的精确度是受到质疑的。因为它忽略了主体,我们所测定的LDL-C是LDL-P中一个很重要的成分。LDL-P小颗粒沉淀比较多,中等颗粒沉淀一些,大颗粒几乎不沉淀。所以我们要想办法,在一定浓度下将颗粒增大,将小颗粒变成大颗粒,找到这种办法就会有更大收获。所以有研究者提出,是LDL-P而非LDL-C才是致AS的主体。有研究提示,将来LDL-P可能是攻克AS的一个很重要的方向,这是从机制上来解决问题。
(四)挑战四:LDL-C干预是否需要从儿童开始?
既然胆固醇这么重要,有研究者提出,是否可以从儿童时期开始干预?最新的孟德尔随机对照试验(mRCT)研究可以解答这个问题,该研究旨在探索早期降脂治疗的重要性。研究通过发现一些具有天然降脂效果的DNA多态性来观察早期降低胆固醇水平的长期影响。该研究纳入一百万名儿童,通过基因配对来筛查与LDL-C相关的SNP随机分配等位基因,分别对出生时的低等位基因与常规等位基因的受试者进行治疗或常规治疗来比较未来冠心病结果(心血管死亡、心肌梗死及冠心病血运重建)。该研究结果提示,儿童时期长期暴露在低LDL-C水平下的受试者,其发生冠心病的风险可降低54%,他汀干预的获益为24%。这表示,他汀获益并未超越LDL-C降低带来的获益。临床上很多患者他汀治疗开始于30或40岁以后,这时进行降脂治疗并非是较早期预防。所以,最近美国提出,对儿童进行一级预防,即对没有任何危险因素的AS人群可以做初级预防,更早对血脂和危险因素进行干预,在儿童时期即开始使其危险因素下降。
(五)挑战五:AS是否为老年退行性疾病?
临床上存在着这样一种现象,即年龄越大AS发病率越高,这一情况是否均由血脂引起对AS病因的探究是个挑战。Thompson RC等开展了对4000多年前四个古老人群(埃及人、秘鲁人、吉普韦布洛人、阿留申人)进行的HORUS研究。137具木乃伊中有47具(34%)确定或疑似存在AS,其中18%确定为存在AS,16%为疑似AS,66%无AS。该研究提示,AS在前现代化人群中的发生提示AS可能是人类老龄化的固有结果而非由于特定饮食或生活方式所致,这一结果有助于我们认识AS。
(六)挑战六:LDL-C是否存在最低下限?
循证医学证据支持将LDL-C目标值降低至50 mg/dl左右。个人认为70 mg/dl的目标值是要被打破的,最佳LDL-C目标值应为50 mg/dl左右。2013 ACC/AHA指南推荐,只要LDL-C不低于40 mg/dl,可以继续用药进行降脂治疗。James S等开展的试验研究发现,无AS发生的LDL-C值在35~70 mg/dl之间。目前,我们不能够将LDL-C水平降低至35 mg/dl,无法做出前瞻性研究,没有更多的证据累积,因此,就没有循证支持更低的LDL-C水平能获益更多。本人和团队开展的研究提示,LDL-C控制越好其产生的心肌损伤越小,LDL-C水平越高其产生的心肌梗死发生率越高,在一定范围内,LDL-C降幅与不良事件线性相关。既往58项临床试验的汇总研究提示,LDL-C降幅和时间是他汀治疗效果的关键。JUPITER研究证实,强化他汀目标值为50 mg/dl的人群心血管事件发生率降低。分析其亚组研究发现,和LDL-C大于50 mg/dl相比,LDL-C小于50 mg/dl心血管事件发生率更小。
此外,ASCVD面临的新挑战还有:HDL-C是否为AS保护性脂蛋白;TG,Lp(a)是否为AS的危险因素及非他汀调脂药物能否降低心血管事件。流行病学动物实验研究支持“HDL-C为好胆固醇”,为AS保护性脂蛋白,但是最新人群干预研究结果不支持这个观点。有研究试图将TG放到HDL-C之前,即认为HDL-C不如TG重要,探讨TG可以影响AS,进行干预但没有成功。这个问题和Lp(a)的临床意义及解读均需要更多研究。非他汀调脂药物烟酸和CETP能否降低心血管事件尚待证实。有关依折麦布的IMPROVE-IT研究对胆固醇学说来说是一重大支持。之前ACC/AHA指南推荐强化他汀治疗以后有很多争议,但IMPROVE-IT研究结果一经公布,表明强化他汀治疗可进一步降低LDL-C值,且患者能持续获益。
三、小 结
综上所述,脂代谢异常是AS发生的中心环节,而二者之间机制、联系尚不清楚,需要大家共同面对挑战,继续努力。对AS疾病未来人群防治如何开展这一问题总结如下:病因学研究更为重要;血管壁观察更为精确;机制性治疗更为科学;综合性防治更有前景。
 

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