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【学术资讯】他汀类降脂药物对肾脏的影响存在异质性

发布日期:2015-05-21

他汀类降脂药物对肾脏的影响存在异质性
卫生部北京医院  杨杰孚
 
迟到的证据:PLANET研究最终发表
      他汀类降脂药物是动脉粥样硬化性心血管疾病(Atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)防治的基石。充分证据显示,高强度他汀可显著降低胆固醇、改善或逆转动脉粥样硬化进展。在临床上,ASCVD及其高危人群常伴发慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD),同时老年人也普遍存在肾功能损伤。因而,在存在肾脏损害风险的患者中,他汀类药物,尤其是高强度他汀的肾脏安全性倍受关注。近期,《柳叶刀糖尿病内分泌》杂志
      [Lancet Diabetes Endocrinol 2015,3(3):181-190]发表了PLANETⅠ研究结果,评价了在合并进展性肾病的糖尿病患者中阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对肾脏的影响。该文章同时还对PLANET Ⅰ(糖尿病患者)和PLANET Ⅱ(非糖尿病患者)研究进行了合并分析,凯克医学院肾病和高血压中心的维托·坎佩斯(Vito M Campese)发表了述评 [Lancet Diabetes Endocrinol 2015,3(3):161-162]。本文对PLANET研究的结果及意义进行解析,旨在探索临床ASCVD合并肾脏风险的患者高强度他汀的合理应用策略。
ASCVD患者中三成合并CKD,他汀的肾脏安全性不容忽视
      全球流行病学资料显示,CKD患病率不断升高,美国人CKD的发生率为13%;随着年龄的增长,CKD发病率相应升高。分析显示,有心血管病史患者的CKD风险是普通人群的2.51倍,急性冠脉综合征、稳定性冠心病、缺血性卒中、糖尿病患者合并CKD的患者比例分别达34.7%、32.2%、34.9%和30.9%。CKD与心血管发病率和死亡率升高相关,导致患者更差的预后。实验室和临床证据也提示,血脂异常会导致CKD进展为终末期肾病的发生率升高。鉴于CKD、糖尿病及心血管疾病的密切关系,美国国家肾脏基金会(National Kidney Foundation,NKF)肾脏病预后质量倡议(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative,KDOQI)更新了其糖尿病和CKD指南,推荐积极进行他汀治疗,以降低主要动脉粥样硬化事件发生风险[Am J Kidney Dis2012,60(5):850-86]。
      然而,在他汀的临床应用中,医生和患者对其安全性一直存有顾虑。美国国家脂质学会(National Lipid Association,NLA)他汀类药物安全性工作组于2014年在更新报告中对他汀安全性进行了特别阐述,指出临床医生应注意他汀类药物对CKD患者肾脏的安全性。KDOQI指南2007版也指出,糖尿病和晚期CKD患者的他汀剂量可能需要调整[Am J Kidney Dis 2007,49(suppl 2):S1-S180]。不过,阿托伐他汀在肾脏患者中的血药浓度和降低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)作用无影响,因而在肾功能不全患者中无需调整阿托伐他汀的剂量。
PLANET研究提示:两种高强度他汀对肾脏的影响存在异质性
      在高危人群中,包括肾病患者,他汀类药物降低LDL-C的同时,显著降低心血管发病率和死亡率。然而,有关他汀对肾脏作用的研究数据有限,既往结果也并不一致。TNT、CARDS等研究中,阿托伐他汀治疗可以升高CKD患者的估计肾小球滤过率
      (Estimated Glomerular Filtration Rate,eGFR),延缓肾病进展(Clin J Am Soc Nephrol 2007,2: 1131;Am J Kidney Dis 2003,41: 565-70;Am J Kidney Dis 2009,54: 810)。不过,一项有关临床试验的综述则提示,使用瑞舒伐他汀与剂量依赖性升高蛋白尿和微量血尿有关,而这一作用在其他他汀中并不明显(Am J Cardiovasc Drugs 2004,4: 117)。
      基于他汀类药物在临床研究中对肾功能影响的不同作用,荷兰的迪克·德齐乌(Dick de Zeeuw)等设计和实施了PLANET研究,评价阿托伐他汀和瑞舒伐他汀这两种不同的他汀对糖尿病合并蛋白尿(PLANETⅠ)或非糖尿病合并蛋白尿(PLANETⅡ)患者的肾功能的影响。该研究于2006年启动,2010年6月27日,德·齐乌(de Zeeuw)在德国慕尼黑的欧洲肾脏组织及欧洲透析和移植组织会议上首次报告了该研究的设计和初步结果,直至今年2月,研究组发表了该研究的最终结果。
      PLANETⅠ研究和PLANETⅡ研究的受试人群分别为合并中度蛋白尿及高胆固醇血症的糖尿病患者或非糖尿病患者。研究均在8周导入期后,将患者随机分为3组,分别给予瑞舒伐他汀40 mg、10 mg和阿托伐他汀80 mg治疗52周。主要终点为52周或末次治疗时尿蛋白/肌酐比(Urine Protein Creatinine Ratio,UPCR)与基线相比的变化,次要终点26周和52周的UPCR、尿白蛋白/肌酐比(Urine Albumin Creatinine Ratio,UACR)、血脂参数和eGFR与基线相比的变化。(注:尿蛋白与肌酐比值是监测尿蛋白排出情况的一种新方法,能够可靠反映24小时尿蛋白量,是临床上理想的定性、定量诊断蛋白尿指标和随访指标。)
图PLANETⅠ研究主要及次要终点结果
表 PLANETⅠ和PLANETⅡ研究主要和次要转归及两项研究合并事后分析结果
 
      主要终点为基线到52周UPCR变化(末次观测值结转法,LOCF);次要终点为基线到52周eGFR[ml/(min·1.73m2)]变化(LOCF)。
      结果表明(图,表),52周时,阿托伐他汀80 mg治疗组的UPCR较基线显著降低(P=0.033),而瑞舒伐他汀10 mg(1.02,0.88~1.18,P=0.83)及40 mg(0.96,0.83~1.11,P=0.53)治疗组与基线相比则无显著变化。同时,阿托伐他汀组的平均eGFR与基线值大致相似,而瑞舒伐他汀10 mg和40 mg组患者的eGFR较基线值显著降低。研究团队汇总PLANETⅠ和PLANETⅡ的数据进行组间比较显示,阿托伐他汀80 mg治疗组患者的UPCR52周与基线比值显著低于瑞舒伐他汀10 mg(-15.6%,P=0.043)和40 mg组(-18.2%,P=0.013);对于eGFR的变化,阿托伐他汀80 mg治疗组患者与瑞舒伐他汀40 mg治疗组患者也有显著差异(P=0.015)。此外,在该研究中,瑞舒伐他汀40 mg组患者的急性肾损伤和血肌酐浓度倍增的比例较瑞舒伐他汀10 mg治疗组和阿托伐他汀80 mg治疗组更为常见。
      尽管PLANET研究存在一些局限性,如主要终点的分析存在混杂因素、研究采用的是替代标志物而不是临床硬终点、未进行多重比较的校正等,该研究仍再次验证了不同他汀对CKD人群有不同影响的观点。阿托伐他汀组UPCR较基线的降低和eGFR的维持均提示了其对肾功能的保护作用。Vito M Campese在评论时也指出,大剂量瑞舒伐他汀的肾脏影响应被多加考虑。
小结
      PLANET研究对当前指南推荐的两种高强度他汀——阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对肾脏的影响进行了评价,证实了阿托伐他汀有更好的肾脏保护作用。这一结果也将有助于临床实践中对伴有肾脏损害风险的ASCVD人群的防治策略的制定。在ASCVD患者优化他汀治疗中,若充分考虑患者的肾病风险,阿托伐他汀是良好的选择。
 

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